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近日，我校基础药理教育部重点实验室杨凌教授团队在中国工程院院刊Engineering (IF=11.6，中科院一区，2025最新全球工程类综合期刊中位列第三名) 在线发表了题为“Elucidating the Substrate Specificity of Cytochrome P450 Enzymes: Insights into N- and S-Containing Small-Molecule Metabolism”的综述性文章。遵义医科大学为该论文第一完成单位和第一通讯作者单位，学校基础药理教育部重点实验室首席科学家杨凌教授为该论文通讯作者。该文是杨凌团队继先前P450酶代谢领域的高水平综述文章1后，再次发表全新P450s代谢观点的综述性文章。

一直以来，学术界认为氮（N）/硫（S）修饰可通过空间屏蔽效应（如引入大位阻基团）或降低电子密度（硫原子电负性低）减少P450的潜在反应位点。同时，N/S修饰还可以拓展化合物药效团。因此，近年来，上市新药中含N和S的小分子药物比例在不断升高，其中以抗癫痫类和抗菌药物为主，最值得注意的变化是至少含有一个N的药物显著增加了82%。

P450酶家族是引发临床药物ADME属性不确定性，导致药物毒副作用和DDI的最重要或关键因素，但对含N和S的小分子药物的代谢规律还未被明确揭示。该综述强调了P450s在药物代谢中的核心作用，通过揭示近来高频度出现的含N和S的小分子P450酶底物特征，总结分析了传统主流观点：分子量对P450酶亚型特异性具有主导性影响，也即含氧的小分子其P450酶亚型催化特异性主要由一定范围内的分子量“相对大小”来决定；而含N小分子药物基本与传统认知一致，但含S小分子则与P450酶相互作用具有全新的底物特异性规律。该综述因而提出对含杂原子的小分子需整合更多考量因素，才能做成明确评判。

该综述不仅深化了对P450底物特异性的理解，还为药物设计提供了实用框架。建议在未来工作中，可整合更多计算模型和多种考量因素，以推动新药研发，个性化医疗和指导精准给药。

文章链接：

https://doi.org/10.1016/j.eng.2025.07.029